Esketamin

Stimmungsaufhellende Psychopharmaka - Thymoleptika

Depression, Suizid: FDA gewährt Breakthrough-Therapie-Status

17.08.2016 Nach den erfolgreichen Phase-II-Studien haben die US Food and Drug Administration (FDA) Janssens Esketamin (Handelsname ist Ketanest S) den Breakthrough-Therapie-Status für die Behandlung von klinischer Depression mit immanenten Suizidrisiko verliehen.

Sollte das Medikament genehmigt werden, würde es einen der ersten neuen Ansätze zur Behandlung von klinischer Depression in den letzten 50 Jahren zur Verfügung stellen.

Breakthrough-Therapy

Es ist auch das zweite Mal, dass Esketamin den Durchbruch-Therapie-Status von der US-Aufsichtsbehörde erhalten hat; den ersten bekam es für behandlungsresistente Depression im November 2013.

Chemische Strukturformel
Bild: Chemische Strukturformel

Die Designation als Breakthrough-Therapy soll Entwicklung und Überprüfungsverfahren beschleunigen, wenn vorläufige klinische Belege darauf hinweisen, dass das Medikament eine wesentliche Verbesserung zu einem oder mehreren klinisch signifikanten Endpunkten im Vergleich zu verfügbaren Therapien für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankungen mit sich bringen könnte.

Depression und Suizid

Klinische Depression betrifft etwa 121 Millionen Menschen weltweit. Personen mit Depressionen, einschließlich klinischer Depression, erleben kontinuierliche Belastungen durch die schwere Krankheit. Depression ist die psychiatrische Erkrankung, die am häufigsten mit Suizid verbunden ist.

Nur 30% der Patienten erreichen durch die derzeit verfügbaren Antidepressiva eine Remission und während herkömmliche Antidepressiva wirksam sein können, begrenzt der verzögerter Beginn der Wirkung, der drei bis sechs Wochen dauert, deren Wert bei der Behandlung von akut suizidalen Patienten.

Wirkstoff

Esketamine (Name in den USA; Handelsname Ketanest S) ist für die intranasale Verabreichung entwickelt worden und ist ein Prüfpräparat, das von Janssen im Rahmen eines globalen Entwicklungsprogramm untersucht wird. Esketamin ist ein Subtyp nicht-kompetitiver und nicht-selektiver aktivitätsabhängiger N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Antagonist, der einen neuartigen Wirkmechanismus aufweist, d.h. es wirkt anders als die derzeit verfügbaren Therapien für Depressionen.

Es ist das S(+)Enantiomer des Arzneimittels Ketamin, ein häufig eingesetztes Anästhetikum. Der ATC-Code ist N01AX14.

Esketamin ist etwa doppelt so stark wie racemisches Ketamin. Es wird aus dem menschlichen Körper schneller ausgeschieden als Arketamin (R(-)-Ketamin) oder racemisches Ketamin, obwohl Arketamin den Abbau verlangsamt.

Das Programm zur Therapie behandlungsresistenter Depression befindet sich derzeit in Phase 3 mit sechs laufenden klinischen Studien.

© PSYLEX.de - Quellenangabe: Janssen; August 2016

Schnelle Wirkung bei behandlungsresistenter Depression

13.09.2016 Eine neue in Biological Psychiatry veröffentlichte Studie von Janssen Research & Development, LLC in San Diego berichtet, dass Esketamin - eine Komponente (genauer Enantiomer des Racemats) des Anästhetikums Ketamin - eine rasche und signifikante Verbesserung der depressiven Symptome bei Patienten zeigte, die nicht auf derzeit verfügbare Therapien ansprechen.

Die Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin in der Hoffnung, behandlungsresistente Depression erfolgreich behandeln zu können.

Anästhetikum Ketamin

Ketamin weckte das Interesse der Forscher, als eine Studie zeigte, dass niedrige Dosen des Medikaments eine schnelle antidepressive Wirkung erzielten; die die Symptome innerhalb von nur 2 Stunden linderte. Dies stand in krassem Gegensatz zu herkömmlichen Antidepressiva, die 1 bis 3 Monate brauchen können, um einen Effekt zu erzeugen.

Darüber hinaus schien Ketamin bei Patienten zu wirken, die eine Verbesserung der Symptome mit herkömmlichen Antidepressiva nicht erreichten - dies betrifft etwa ein Drittel der Patienten mit klinischer Depression.

Patienten mit behandlungsresistenter Depression

In der aktuellen Studie untersuchte das Forscherteam um Jaskaran Singh zum ersten Mal Sicherheit und Wirksamkeit von Esketamin bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression. In einer doppelblinden Studie wurden 30 Patienten zufällig drei Gruppen zugewiesen:

  1. Eine erhielt ein Placebo,
  2. die andere eine niedrigere Dosis (0,2 mg / kg) und
  3. die dritte eine höhere Dosis (0,4 mg / kg) Esketamin.

Die Patienten erhielten zwei intravenöse Dosen während der doppelblinden Phase, der eine 2-Wochen-Follow-up-Phase folgte, in der die Patienten bis zu 4 zusätzliche optionale Open-Label-Dosen bekommen konnten.

Sehr schnelle Wirkung

Das früheste Auftreten einer antidepressiven Wirkung konnte bereits 2 Stunden nach der ersten Infusion festgestellt werden. Innerhalb von 3 Tagen zeigten sich bei über 60% der Patienten aus den beiden Wirkstoff-Gruppen eine Verbesserung der depressiven Symptome. Keiner der Patienten in der Placebo-Gruppe sprach an. Die Autoren verglichen diese Ansprechrate mit der von herkömmlichen Antidepressiva bei nur 37-56% der Patienten nach 6-12 Wochen.

Die Studie legt nahe, dass die geringere Esketamin-Dosierung ähnlich wirksam aber sicherer sei. 17% der Patienten mit der höheren Dosis nahmen vorübergehende Wahrnehmungsveränderungen unmittelbar nach der Infusion wahr, die jedoch innerhalb von 4 Stunden abgeklungen waren.

Obwohl der Mechanismus von Ketamin (und Esketamin) hinsichtlich der antidepressiven Wirkung unklar bleibt, zeigt diese Studie einen deutlichen Vorteil, zumindest auf kurze Sicht, den dieses Medikament zur Behandlung von behandlungsresistenten Depressionen hat, sagten die Forscher.

Klinische Studien sind im Gange, in denen Janssen ein breiteres Spektrum von Dosen testet, um die optimale Dosierung zu bestimmen, andere mögliche Nebenwirkungen festzustellen und die Sicherheit von Esketamin auf längere Sicht zu etablieren.

© PSYLEX.de - Quellenangabe: Janssen Research & Development, Biological Psychiatry; Sept. 2016

Esketamin-Nasenspray bei therapieresistenten Depressionen: sicher und wirksam

05.01.2018 Esketamin als Nasenspray scheint für Patienten mit behandlungsresistenter Depression wirkungsvoll und sicher zu sein laut einer in JAMA Psychiatry veröffentlichten Phase-2-Studie.

Dr. Ella J. Daley von Janssen Research & Development LLC in Titusville, N.J. und Kollegen führten eine doppelblinde, doppelt randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit verzögertem Start durch, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Dosis-Wirkung von intranasalem (Nasenspray) Esketamin-Hydrochlorid zu untersuchen.

Insgesamt 67 Erwachsene mit einer Diagnose einer schweren depressiven Erkrankung und einer Anamnese unzureichenden Ansprechens auf zwei oder mehr Antidepressiva wurden randomisiert, wobei 60 von ihnen zwei einwöchige doppelblinde Behandlungsperioden absolvierten.

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Bild: George Hodan

In Zeitabschnitt 1 erhielten die Teilnehmer entweder Placebo oder Esketamin 28, 56 oder 84 mg zweimal wöchentlich (33, 11, 11, 11 bzw. 12 Teilnehmer). In Zeitabschnitt 2 wurden 28 Placebo-behandelte Teilnehmer in einen der vier Behandlungsarme re-randomisiert.

Vergleich mit Placebo

Die Forscher fanden heraus, dass die Veränderung der Gesamtpunktzahl bei der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale in allen drei Esketamin-Gruppen im Vergleich zu Placebo überlegen war (mittlerer Unterschied zu Plazebo [Methode d. kleinsten Quadrate]:

Esketamin 28 mg: -4,2; 56 mg: -6,3; 84 mg: -9,0), mit einer signifikanten aufsteigenden Dosis-Wirkungs-Beziehung.

Trotz reduzierter Dosierungshäufigkeit in der Open-Label-Phase schien die Besserung der depressiven Symptome anhaltend zu sein (-7,2).

In dieser bislang ersten mit Esketamin-Nasenspray bei behandlungsresistenten Depressionen durchgeführte Studie war die antdepressive Wirkung bei Beginn und in Bezug auf die Dosis sehr schnell und sicher, schreiben die Autoren. Die Ergebnisse unterstützen weitere Untersuchungen in größeren Studien.

Nebenwirkungen, Studienabbrüche

Drei von 56 (5%) esketaminbehandelten Teilnehmern während der Doppelblindphase im Vergleich zu keinem Placebo-Empfänger, und einem von 57 Teilnehmern (2%) während der Open-Label-Phase hatten Nebenwirkungen, die zu Studienabbrüchen führten (je 1 Ereignis: Synkope (Kreislaufkollaps), Kopfschmerzen, dissoziatives Syndrom und ektopische Schwangerschaft).

© PSYLEX.de - Quellenangabe: Janssen Research & Development LLC; JAMA Psychiatry - doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.3739; Jan. 2018

Schnelle Wirkung von Nasenspray bei Depressivität und Suizidalität

16.04.2018 Esketamin-Nasenspray zeigte sich vielversprechend bei der schnellen Behandlung der Symptome klinischer Depression und Suizidgedanken laut einer in The American Journal of Psychiatry veröffentlichten Studie.

Bei aktuem Suizidrisiko

Die Doppelblind-Studie verglich Standardbehandlung plus eine intranasale Formulierung (Nasenspray) von Esketamin (Markenname ist Ketanest S), einem Bestandteil des Ketamin-Moleküls, mit Standardbehandlung plus Placebo zur schnellen Behandlung von Symptomen einer schweren Depression, einschließlich Suizidalität, bei Personen mit akutem Selbstmordrisiko.

Die Studie umfasste 68 Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Gruppen zugeordnet wurden und entweder zweimal pro Woche für vier Wochen mit Esketamin oder Placebo behandelt wurden. Alle Teilnehmer wurden weiterhin mit Antidepressiva behandelt. Die Forscher untersuchten die Effekte vier Stunden, 24 Stunden und 25 Tage nach der ersten Behandlung.

Die Studie wurde von Forschern von Janssen Research and Development und Janssen Scientific Affairs, Titusville, N.J., und San Diego, sowie der Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, durchgeführt.

Schnelle und kurzzeitige Besserung

Sie beobachteten eine bedeutende Verbesserung bei den Depressionssymptomen und eine Reduktion der Selbstmordgedanken in der Esketamin-Gruppe, die mit der Placebogruppe nach vier Stunden und 24 Stunden verglichen wurde.

Die Esketamineffekte waren jedoch nicht größer als die des Placebos nach 25 Tagen. Die Messung des Suizidrisikos berücksichtigte sowohl die Perspektive des Patienten als auch die des Arztes.

Schließen der Behandlungslücke

Die Ergebnisse der Studie unterstützen Nasenspray-Esketamin als eine mögliche effektive und schnelle Behandlung von depressiven Symptomen bei Patienten, die nach Ansicht der Autoren ein unmittelbares Suizidrisiko aufweisen.

Esketamin könnte eine wichtige Behandlung sein, um die Lücke zu schließen, die aufgrund der verzögerten Wirkung der meisten gängigen Antidepressiva besteht. Die meisten Antidepressiva benötigen vier bis sechs Wochen, um ihre volle Wirkung zu entfalten.

Diese Studie war eine Proof-of-Concept-Phase-2-Studie zu Esketamin; es muss noch eine Phase 3 Studie durchlaufen werden, bevor das Medikament von der FDA genehmigt werden kann, schreiben die Studienautoren.

Die Autoren betonen, dass mehr Forschungsarbeit über das Potenzial von Ketamin-Missbrauch erforderlich ist.

© PSYLEX.de - Quellenangabe: Yale School of Medicine; American Journal of Psychiatry (2018) - DOI: 10.1176/appi.ajp.2018.17060720

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