Wirkung: Wie funktionieren Antidepressiva?

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Neue Einblicke: wie wirken Antidepressiva?

Obwohl die neueren Antidepressiva, bekannt als Selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) seit nun schon fast 40 Jahren auf dem Markt sind, weiß immer noch niemand genau, wie sie funktionieren.

Eine neue Princeton Studie über Zoloft auf Hefezellen liefert interessante Hinweise darauf, dass es nicht nur einen Zusammenhang zwischen Depression und dem Neurotransmitter Serotonin gibt.

Die Befunde, herausgegeben in PLoS ONE, dokumentieren, wie sich Sertralin (Markennamen Zoloft, Adjuvin, Gladem, Tresleen (A)) sich in den Membranen von Hefezellen ansammelt. Diese Ansammlung trat zwischen den zwei Lipidschichten auf, die die Zellmembran ausmachen, wenn sie eine Schwellung und scharfe Krümmung der internen Membran verursachen. Der Befund ist bedeutungsvoll, weil Hefezellen Serotonin fehlt.

Obwohl SSRIs bekannt sind, Serotonin zu regulieren, versteht man nicht völlig, wie diese Antidepressiva mit den Gehirnzellen interagieren, und welche Wirkung diese Aktivität bei der Behandlung der Depression hat. Antidepressiva-Ansammlungen sind in den Membranen von menschlichen Zellen beobachtet worden, berichten die Forscher, aber werden als gutartig betrachtet.

Sertralin

Durch Beobachtung dieser Reaktion auf Sertralin in einem Organismus (also die Hefezelle), der nicht das konventionelle Ziel des Medikaments enthält, haben Ethan Perlstein, Ph.D. und seine Mitautoren bedeutende Hinweise gefunden, dass Antidepressiva eine aktive Wirkung über die Regulierung von Serotonin hinaus haben könnten.

Wenn die Wirkungen der Antidepressiva durch die Membrankrümmung kommen, dann könnte die Zellmembran ein zusätzliches Ziel für die nächste Generation von Antidepressiva darstellen.

"Der Serotonin-Transport ist ein Ort, wo diese Medikamente interagieren, aber wir zeigen, dass dieses nicht alles ist, was sie tun", sagte Perlstein. "Diese Medikamente haben mehrere Wirkungen auf verschiedene Ziele in der Zelle, und Ziele könnten bestimmte Membrane selbst sein".

Perlstein sagt, dass die Aktivität des Antidepressivum in einem Serotonin-freien Organismus vorhandene Forschungsergebnisse unterstützt, die besagen, dass Depression auch mit verminderten Sekretionen von brain-derived neurotrophic factor, BDNF - ein Protein im Gehirn - verbunden sein könnte.

"Unsere Arbeit liefert etwas Grundlegendes zu dieser Alternativhypothese über Depressionen, dadurch dass sie sagt: die serotoninbasierte Theorie könnte eine zu starke Vereinfachung sein und die Ursache für Depressionen ist keine beendete Geschichte", sagte Perlstein. "Da ist noch was anderes im Gange".
Quelle: Universität Montreal. April 2012

Auswirkungen auf die Zellen

Befunde zeigen, dass eine Antidepressiva-Klasse - die sogenannten Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder SSRI - viele Auswirkungen auf die menschlichen Zellen haben.

AD können Zellen auf vielen Ebenen beeinflussen

In einem in der Genetics veröffentlichten Bericht benutzten Forscher Hefezellen, um sekundäre Medikamentenziele oder Wege zu identifizieren, die von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern betroffen sind. Solche sekundären Wege könnten helfen zu erklären, warum Menschen, die dasselbe Medikament einnehmen, verschiedene Wirkungen erfahren können, und dies könnte auch insgesamt zu neuen Arten von Psychopharmaka führen.

Die Forscher hoffen, dass die Studie ein wenig mehr Licht in das Dunkel der pharmakologischen Wirkungen von Antidepressiva auf der Ebene der zellulären Physiologie bringen können, sagte Ethan O. Perlstein, Ph.D, ein beteiligter Forscher vom Lewis-Sigler Institut für integrative Genomik an der Princeton Universität in New Jersey.

"Weiterhin evaluiert unsere Arbeit die Vorstellung, dass einfache Organismen nützlich für die Studien komplexer menschlicher Krankheiten sind".

Sertralin toxisch für Zellen

Im Wissen, dass das Antidepressivum Sertralin (Handelsnahme ist Zoloft) in grösseren Mengen toxisch für Hefezellen ist, wandten die Wissenschaftler eine tödliche Dosis auf Millionen von Hefezellen an und konzentrierten sich auf einige, die gegen die Psychopharmaka immun wurden.

Die Forscher identifizierten die zugrundeliegenden Mutationen in diesen Zellen und benutzten dann genetische, biochemische und elektronenmikroskopische Bildaufbereitungstechniken, um den Widerstand auf der molekularen Ebene zu charakterisieren. Ihre Ergebnisse zeigen, dass SSRI tatsächlich mehrere Zellprozesse beeinflussen, wenn sie Nichtprotein-Ziele wie die Phospholipid-Membrane einschließen.

Außerdem demonstrieren die Ergebnisse der Studie, dass Sertralin auf intrazelluläre Membrane zielt, und Wege verändert, die mit dem Vesikel-Transfer verbunden sind, die sowohl in Hefe als auch menschlichen Zellen vorhanden sind.

Vesikel-Transfer spielt eine wichtige Rolle dabei, wie neurale Synapsen sich entwickeln und funktionieren. Weitere Foschungsarbeit ist notwendig, die genaue klinische Relevanz dieser sekundären Medikamentenziele zu bestimmen.

"Es ist keine Frage, dass SSRI Tausenden von Menschen bei psychischen Störungen / Problemen helfen, aber es besteht immer noch ein Geheimnis darüber, wie sie uns helfen", sagte Mark Johnston, Chefredakteur von der Zeitschrift Genetics. Diese Studie ist ein erster Schritt zu einer Aufklärung darüber, wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer arbeiten, und sie könnte Türen zu ganz neuen Therapien öffnen, sagte er.
Quelle: Genetics, August 2010

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